苯妥英鈉為二苯乙內酰脲的鈉鹽，作為#!常用的抗癲癇藥已有半個多世紀的歷史。1937年苯妥英鈉用于癲癇動物模型并取得成功，1938年開始用于臨床，它是#$個根據動物模型研制的抗癲癇藥物，可以說是抗癲癇藥物的里程碑。PHT可穩定神經元細胞膜，抑制Na 通道及快速滅活Ca2 通道，抑制Ca2 內流及K 外流，抑制異常高頻放電，但具有明顯的使用依賴性，且血藥濃度的治療劑量和中毒劑量十分接近，臨床應用中毒副作用大，不良反應多。治療過程中應注意嚴密監測血濃度，及時調整用藥劑量，盡量減少不良反應的發生。

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　　苯妥英鈉的作用機制

　　①癲癇發作是由于大腦神經元異常放電所引起的短暫中樞神經系統功能失常，而PHT對大發作的控制主要是由于提高病灶周圍正常細胞的興奮閾值，從而抑制異常高頻放電向周圍正常腦組織的擴散。膜穩定作用是PHT上述藥理作用的基礎，電生理和放射性配基-受體結合實驗證實，PHT對于Na 通道具有選擇性阻斷作用，可減少Na 內流并呈現出明顯的使用依賴性阻滯，即對高頻率異常放電的神經元的Na 通道阻滯作用明顯，可抑制其高頻反復放電，而對正常神經元的低頻放電無明顯影響。治療濃度的PHT能選擇性地阻斷小鼠大腦皮質神經元和脊髓神經元的持久高頻反復放電，SRF的形成是由于神經處于高度興奮狀態，Na 依賴性動作電位不斷形成的結果，其性質與電休克驚厥相似。PHT主要與失活狀態的Na 通道結合，阻止Na 內流，這是PHT抗驚厥作用的主要機制。

　　②治療濃度的PHT能選擇性阻斷L和N型Ca2 通道，抑制Ca2 內流，也呈現使用依賴性阻滯。較高濃度的PHT鈉還能抑制K 外流，使動作電位時程延長。

　　③PHT能通過抑制神經末梢對γ-氨基丁酸的攝取，使GABA受體上調，間接增強GABA的作用，使Cl-內流增加，神經細胞膜超極化；PHT通過上述作用和機制抑制異常高頻放電的擴散，使癲癇發作停止。

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　　苯妥英鈉的藥代動力學特征

　　PHT體內代謝與其他抗癲癇藥物顯著不同的是其代謝過程存在限速或飽和的現象，在小劑量時PHT存在代謝呈一級動力學過程，而大劑量、血藥濃度較高時則為零級動力學過程，因此，PHT半衰期是隨著劑量與血藥濃度的變化而發生改變，當劑量增大、血藥濃度增高時，其半衰期延長，易出現蓄積中毒。PHT有效血藥濃度為10-20mg/L，兒童通常在接近5mg/L時開始起效，一般＜10mg/L時多數患兒治療有效，超過20mg/L易發生毒性反應，當超過30mg/L時多數患兒出現明顯中毒表現。一般認為當血藥濃度接近10mg/L時，極易由一級動力學消除轉變為零級動力學過程，此時血藥濃度的蓄積大于劑量的增加，容易發生中毒。因此強調臨床服用PHT時應當進行血藥濃度監測，根據測定的結果合理調整劑量，以免發生毒性反應。

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　　苯妥英鈉的臨床應用

　　PHT是治療大發作和部分性發作的首選藥物，適用于治療全身強直-陣孿性發作、復雜部分性發作、單純部分性發作和癲癇持續狀態。但對失神發作無效，有時甚至使病情惡化。

　　PHT對中樞系統的不良反應在最初的幾周內比較明顯，故減少其不良反應可增強患者的依從性。此外，還應從小劑量開始開始服用，成人一般200mg/d為起始劑量，緩慢的增加劑量直至發作控制或#!大可耐受劑量。治療過程中患者如果出現頭暈、嗜睡、疲勞等，可暫時停止增加劑量或者酌情減少當前的用量，待不良反應消退后再繼續增加至目標劑量，癲癇臨床診療指南中給出的成人維持劑量為250-300mg/d。兒童的起始劑量一般為5mg/，以后逐漸增加至維持劑量4-8mg/，但#!大劑量不能超過250mg，每日服藥次數以2-3次為宜。

　　由于其血藥濃度為10mg/L時可控制癲癇發作，20mg/L時則出現毒性反應，因此其治療窗十分狹窄，安全范圍小，易發生血藥濃度過高引起的毒性反應，所以血藥濃度的監測十分必要，應在患者服用PHT達到維持劑量及每次調整劑量后進行。通過監測血藥濃度，臨床醫生可根據患者的個體情況，及時調整PHT劑量，進行個體化藥物治療；這不僅可以提高藥物治療效果，也可減少或避免藥物的不良反應。

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　　藥物相互作用

　　PHT對其他藥物的作用：

　　PHT的酶誘導作用可減低其他抗癲癇藥物如卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、非爾氨酯、苯二氮卓類、噻加賓、唑尼沙胺及奧卡西平，以及口服抗凝劑、口服避孕藥、類固醇、氯霉素、茶堿、華法林等的血藥濃度，或降低這些藥物的療效。

　　其他藥物對PHT的作用：

　　同時服用卡馬西平、非爾氨酯、西咪替丁、華法林、氯霉素、異煙肼、舒噻美、氟康唑等可抑制PHT的代謝而增高其血藥水平。利福平、抗酸劑、氨己烯酸、丙戊酸等可減低PHT的血藥水平，由于丙戊酸對PHT的蛋白結合置換，故其游離濃度不變。

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　　不良發應

　　①急性不良反應

　　常見于劑量有關的反應有眼球震顫、共濟失調、嗜睡及頭痛，多見于血藥濃度超過80-100μmol/L，但也可見于較低濃度時；其他與劑量有關的癥狀有意識模糊、不自主運動，偶見發作加重。

　　②特異反應性不良反應

　　皮疹約見于5%患者，常發生在治療初始4周，可伴發熱、淋巴結腫大及嗜酸性粒細胞增多，罕見嚴重的剝皮性皮炎。血液方面可見白細胞減低，嚴重的粒細胞增多癥、血小板減少及再生障礙性貧血十分罕見。長期PHT治療能引起可逆性淋巴結病，病理上類似淋巴瘤。肝中毒少見，發生于用藥的六周內，常伴皮疹及發熱，1/3患者會致死，這要和用PHT常見的無癥狀性肝酶升高區別；有時出現類似于系統性紅斑狼瘡的表現，但可逆。

　　③慢性不良反應

　　長期應用可有記憶力、注意力及智力衰退。容貌改變和牙齦增生、多毛、面部變粗糙及痤瘡，因此慎用于兒童及年輕女性。用PHT時因葉酸缺乏引起大紅細胞癥，約見于50%患者，但明顯的巨成紅細胞性貧血只見于1%以下。PHT可以起陽痿和性欲減退，可能和游離睪酮濃度的改變有關。高濃度的血清PHT可抑制胰島素的釋放而致高血糖，還可見急性肝性卟啉病發作。

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　　苯妥英鈉中毒

　　PHT的治療窗狹窄，常由于患者及其家屬擅自加量而引起急性中毒，主要表現為：小腦和前庭系統癥狀，如眩暈、震顫、視力障礙、及共濟失調等；還可出現惡心、嘔吐、頭痛、精神錯亂及昏迷等癥狀；并能抑制胰島素釋放，引起高血糖，甚至酮癥酸中毒或高滲性非酮癥昏迷。

　　診斷PHT中毒主要依據：

　　PHT超常規劑量服用史；有小腦功能障礙的體征以及實驗室檢查PHT血液濃度超標。一旦診斷成立應立即停用PHT，并促進其排泄，對癥處理主要的治療方法為血液灌流。

　　長期服用PHT也可致其在體內蓄積，從而引起慢性中毒，主要表現為：

　　①牙齦增生，是#!常見的慢性中毒反應；

　　②小腦綜合征：表現為共濟失調、眼球震顫、手顫和復視；與其劑量和血藥濃度關系密切；

　　③大腦受損，產生苯妥英鈉腦病，臨床表現為智能缺陷或出現神經系統的局灶性體征，病人的認識、感覺及運動機能都有明顯的降低，有的病人還可出現各種不自主運動等；

　　④長期服用苯妥英鈉可引起小腦損害，主要表現為共濟失調，眼球震顫等；

　　⑤周圍神經病，主要表現是感覺減退，膝反射和跟腱反射減弱或消失。