所有AEDs都可能產生不良反應，其嚴重程度因不同個體而異。AEDs的不良反應是導致治療失敗的另一個主要原因。大部分不良反應是輕微的，但也有少數會危及生命。

#!常見的不良反應包括對中樞神經系統的影響（鎮靜、嗜睡、頭暈、共濟障礙、認知、記憶損害等）、對全身多系統的影響（血液系統、消化系統、體重改變、生育問題、骨骼健康等）和特異體質反應。可以分為四類：

劑量相關的不良反應：從小劑量開始緩慢增加劑量，盡可能不要超過說明書推薦的#!大治療劑量可以減輕這類不良反應。

特異體質的不良反應：一般出現在治療開始的前幾周，與劑量無關。部分特異體質不良反應雖然罕見但有可能危及生命。幾乎所有的傳統AEDs都有特異體質不良反應的報道。主要有皮膚損害、嚴重的肝毒性、血液系統損害。新型AEDs中的拉莫三嗪和奧卡西平也有報告。此類不良反應一般比較輕微，在停藥后迅速緩解。部分嚴重者需要立即停藥，并積極對癥處理。

長期的不良反應：與累計劑量有關。如給予患者能夠控制發作的#!小劑量，若干年無發作后可考慮逐漸撤藥或減量，有助于減少AEDs的長期不良反應。

致畸作用：癲癇婦女后代的畸形發生率是正常婦女的2倍左右。造成后代畸形的原因是多方面的，包括遺傳因素、癲癇發作、服用AEDs等。大多數研究者認為AEDs是造成后代畸形的主要原因。