權威治療癲癇病的醫院，癲癇病是一種常見疾病，患者出現癲癇病病癥時要積極是來注意一下合理的診斷辦法，選擇正確的診治方法以及醫療方案。癲癇的病因和表現復雜多樣癲癇病的發作給患者的工作和生活都帶來了嚴重困擾，對于癲癇病需要一個漫長的過程，了解這種病知道更多的注意事項對于配合醫生治療，更早更好的康復都有很大的幫助。

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你知道癲癇藥物的耐受性是什么嗎

一、概念

耐受性(tolerance)是指某一藥物重復使用時，其效力和(或)強度的減弱。耐受又可分為代謝性耐受(metabolictolerance)和功能性耐受(functionaltolerance)兩大類。代謝性耐受是由于藥物代謝失活加快，血藥濃度降低所致，其主要機制與肝臟微粒體內具有混合功能的羥化酶受誘導，活性增強有關;而功能性耐受是指血藥濃度不降低時，效力和強度減弱，提高血藥濃度有時可出現短暫對抗耐受。功能性耐受時，藥物的治療作用與副作用耐受出現的時間往往不同步。

二、苯二氮類藥物(benzodiazepines,BDZ)

1986年Gent等用小鼠戊四氮致癲癇模型證實了BDZ中的氯巴占(clobazam)、氯硝基安定(氯硝西泮)、安定(地西泮)、勞拉安定(lorazepam)在抗驚厥時有耐受現象,且耐受出現在用藥3天后。后來，又有人用大鼠杏仁核電點燃模型證實了氯硝基安定抗驚厥時的耐受現象：實驗方法是將電點燃了的大鼠分為三組,一組為每日給藥組(每日3次,每次1mg/kg體重,灌胃)。第二組為隔日給藥組(隔日給藥3次,每次2mg/kg體重,灌胃)。第三組為對照組(每日3次,給媒介液丙二醇,灌胃)。這三組大鼠每周以電流參數與制作模型時參數一致的電刺激誘發驚厥2次。在電刺激前30分鐘腹腔注射氯硝基安定0.5mg/kg體重,結果顯示，#$組剛開始能抑制驚厥,但第4次即第11天后抑制驚厥的作用減弱,驚厥逐漸加重,說明氯硝安定抗驚厥作用時產生了耐受,而第二組在實驗28天后才見耐受現象;對照組無此變化。

關于BDZ產生耐受性的機制,有人認為BDZ不會誘導人肝臟微粒體酶活性的改變,血藥濃度穩定，BDZ的耐受和代謝關系不大。但是，人們又發現，長期服用BDZ時,用同一藥量治療一段時間后，可出現血藥濃度下降,抗癲癇的效果減退，故認為耐受和代謝有關。

Loscher等發現，BDZ是通過BDZ受體起作用的，BDZ受體上的調節點有兩個配基(ligand)，其配體可以是1,5-喹唑啉(quinazoline)和1,5-a喹唑啉。在戊四氮誘導的肌陣攣發作和電擊誘導的強直發作的癲癇模型中，BDZ發生耐受的機制和它們有關。Longone等用安定(17.6mg/kg體重,每日3次,共14天)造成對大鼠的順性遺忘耐受，結果發現，在耐受大鼠的額頂運動皮層和海馬區，γ-氨基酸(GABA)受體亞基α1mRNAs編碼的表達減少了30%～50%;額頂運動皮層GABA受體亞基α5mRNAs表達增加30%，在海馬區GABA受體亞基α5mRNAs表達約減少25%。這些變化持續到停藥后72小時，而非耐受大鼠卻無此改變。Serra等[8]用異煙肼誘發大鼠癲癇模型，造成安定抗驚厥耐受后，應用同位素標記大鼠大腦皮層中GABA受體，結果顯示，安定產生耐受與GABA受體的作用關系不大，認為耐受是通過興奮性氨基酸受體的調節起作用的。還有人用大鼠杏仁核電刺激點燃模型，在氯硝基安定對大鼠驚厥產生耐受后,用原位雜交和放射自顯影方法，觀察耐受時及停藥后下丘腦室旁核促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)mRNA的表達和大鼠腦內N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體的變化,發現耐受時CRHmRNA表達增強;海馬C1區多形細胞層NMDA受體數目增多,小腦袢狀葉顆粒細胞層NMDA數目減少。停藥7天后，這些變化不再發生。提示CRH和NMDA受體參與了氯硝基安定抗驚厥耐受的發生[3,9]。

三、卡馬西平(carbamazepine,CBZ)

Weiss等用大鼠杏仁核點燃模型，誘發運動性發作(確定致發作時#!低電流閾值)，將點燃的大鼠分為兩組,即在電刺激前投藥組和電刺激后投藥組，分別給予CBZ(15mg/kg體重,每日1次，在電刺激前和后15分鐘給藥)。7天后,電刺激前投藥組電點燃閾值增加，如果不給藥則閾值下降;而電刺激后投藥組連續實驗20天也無此變化。還是用這兩組大鼠，停藥7天不投藥，再電刺激點燃大鼠至驚厥發作，原產生的耐受現象消失，沒有產生耐受組的大鼠仍無變化，這可能是刺激前給藥組在驚厥發生時已存在有效濃度的CBZ，驚厥對CBZ可發生耐受;而刺激后給藥組，在驚厥發作時并沒有CBZ存在，則無耐受現象發生。如果將原刺激后給藥組改為刺激前給藥組，也可出現耐受現象。作者認為，CBZ抗驚厥的作用存在耐受性，耐受現象是可逆的。Mana等用同樣的動物模型也證實了CBZ抗驚厥過程中出現的耐受現象,認為這種耐受現象是功能性的。Schaffler等報道，單獨服用CBZ治療的癲癇患者，由于行EEG檢查,在停用CBZ后，再以原劑量CBZ恢復治療時會出現中毒癥狀，那怕只有幾天的停藥。對這些患者在停用CBZ前后進行藥代動力學檢查，CBZ停藥后體內消失的時間為(5.7±1.1)天，停藥前后清除半衰期為(13.7±1.7)小時和(22.2±2.4)小時，認為停藥后CBZ清除半衰期延長,CBZ發生這種耐受是代謝性耐受。還有人報道，約為4.2%的兒童癲癇患者對CBZ產生耐受。

CBZ產生耐受的機制:Weiss等把一種周圍型安定受體拮抗劑PK11195用于對電點燃大鼠杏仁核驚厥模型,結果發現，PK11195能干擾CBZ耐受的產生,因此,他認為周圍型BDZ受體與CBZ耐受有關,中樞型BDZ受體也可能參予了CBZ耐受的產生。而CBZ代謝性耐受發生的機制是因為自動酶誘導代謝增強所致,在CBZ停藥后3.8天，CBZ酶自動誘導代謝作用就開始消失。

四、丙戊酸(valproate,VPA)

證實卡馬西平存在耐受實驗的同時，Mana等證明了VPA在抗驚厥過程中也有耐受現象。他將杏仁核電刺激點燃大鼠分為給藥前和給藥后兩組,即在每次電刺激前(刺激參數為400mA,60Hz,1秒,連續10次，隔48小時刺激1次)或后1小時給予VPA(按250mg/kg體重，胃管給藥),結果在用藥10次后的48小時,給藥前組不能控制大鼠前肢的強直抽搐發作,而給藥后組仍能較好地抑制發作。作者認為，這是VPA在抗大鼠驚厥過程中發生了耐受,而且這種耐受是功能性的,并非代謝性的。Wahle等[15]將VPA(170mg/kg體重,每日3次,腹腔注射)用于自發尖波綜合征(spontaneousspike-wavesyndrome)的大鼠,發現其血漿VPA濃度在大約500mg/L時能抑制尖波的發生，但此后的第5天對尖波的控制減少了60%,即出現了耐受。但也有實驗結果不同的報道。

關于耐受發生的機制，認為是高劑量的VPA增加了大腦內GABA和GABA受體的結合量所致。

五、苯妥英(phenytoin,PHT)

在動物實驗中尚未見關于PHT在抗驚厥時出現耐受現象的報道。

Perucca認為，PHT作為常用的抗癲癇藥,在長期抗癲癇治療過程中,也存在著耐受現象，出現耐受的原因是代謝性的。因此，在使用該藥時要個體化、長期、定時及有效地監測血液藥物濃度。加拿大醫生觀察了235位2～16歲兒童癲癇患者，通過雙盲對照比較發現，在PHT抗癲癇過程中，其中單服PHT的患兒有6.7%產生了耐受現象。

六、巴比妥類(barbiturates,PBS)

1990年,Dingemanse等用戊四氮制作大鼠驚厥模型，發現苯巴比妥抗驚厥時有耐受現象。通過測定動物血、腦脊液及腦組織中的苯巴比妥藥物濃度，認為耐受是功能性的,與代謝關系不大。1992年Kim用Mana等的類似方法，用大鼠杏仁核點燃模型也證明苯巴比妥在抗驚厥時會出現耐受現象。Perucca通過對癲癇患者的觀察,認為苯巴比妥在抗癲癇時可發生耐受現象。

耐受現象產生的機制:Smirnov等認為，PBS的代謝性耐受，肝細胞胞漿中RNA及微粒體的細胞色素P450蛋白合成酶起了重要作用,而腦及腎細胞質中微粒體的蛋白合成酶并未起作用。在功能性耐受中，GABAA(gamma-aminobutyricacidA)受體是PBS的主要作用點,GABAA受體/氯離子通道復合物起了至關重要的作用。Friedman等對體外培養的神經元細胞經PBS長時間處理后，用[3H]氟硝安定(flunitrazepam)標記的苯巴比妥進行試驗，結果表明，長期應用PBS能誘導本身和GABAA受體相互之間的解偶聯(uncouple),改變了對GABAA受體上識別位點和調節位點的關系。

七、其他抗癲癇藥物

撲癇酮對抗驚厥作用有耐受性，乙琥胺和一些抗癲癇新藥如topiramato(TPM)、加巴噴丁(gabapentin)、氨己烯酸

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　　基于抗癲癇藥會影響女性的骨骼健康，專家認為女性癲癇患者做骨骼評估是很有必要的。治療癲癇病的藥物方法有很多。但是想要@&癲癇病，服用抗癲癇藥5年以上的女性癲癇患者，都應該做骨密度檢查，患者在必要時可補充維生素D和鈣質。患者也應該有計劃地進行負重訓練，戒煙戒酒，戒咖啡等刺激性飲料。權威治療癲癇病的醫院