很多家長(zhǎng)對(duì)這個(gè)問(wèn)題感到異常困惑，因?yàn)楹枚嗉议L(zhǎng)都覺(jué)得并沒(méi)有注意孩子有明顯的癲癇癥狀，但是當(dāng)異常明顯的時(shí)候就已經(jīng)確診為癲癇病了。其實(shí)這個(gè)問(wèn)題也是很多家長(zhǎng)在共同困惑的問(wèn)題，之所以會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象，就是因?yàn)榧议L(zhǎng)對(duì)幼兒癲癇癥狀缺乏了解所致。下面我們就看看專家關(guān)于癲癇病的介紹吧。

你知道癲癇藥物的耐受性是什么嗎

一、概念

耐受性(tolerance)是指某一藥物重復(fù)使用時(shí)，其效力和(或)強(qiáng)度的減弱。耐受又可分為代謝性耐受(metabolictolerance)和功能性耐受(functionaltolerance)兩大類。代謝性耐受是由于藥物代謝失活加快，血藥濃度降低所致，其主要機(jī)制與肝臟微粒體內(nèi)具有混合功能的羥化酶受誘導(dǎo)，活性增強(qiáng)有關(guān);而功能性耐受是指血藥濃度不降低時(shí)，效力和強(qiáng)度減弱，提高血藥濃度有時(shí)可出現(xiàn)短暫對(duì)抗耐受。功能性耐受時(shí)，藥物的治療作用與副作用耐受出現(xiàn)的時(shí)間往往不同步。

二、苯二氮類藥物(benzodiazepines，BDZ)

1986年Gent等用小鼠戊四氮致癲癇模型證實(shí)了BDZ中的氯巴占(clobazam)、氯硝基安定(氯硝西泮)、安定(地西泮)、勞拉安定(lorazepam)在抗驚厥時(shí)有耐受現(xiàn)象西藏到哪看癲癇病好，且耐受出現(xiàn)在用藥3天后。后來(lái)，又有人用大鼠杏仁核電點(diǎn)燃模型證實(shí)了氯硝基安定抗驚厥時(shí)的耐受現(xiàn)象:實(shí)驗(yàn)方法是將電點(diǎn)燃了的大鼠分為三組，一組為每日給藥組(每日3次，每次1mg/kg體重，灌胃)。第二組為隔日給藥組(隔日給藥3次，每次2mg/kg體重，灌胃)。第三組為對(duì)照組(每日3次，給媒介液丙二醇，灌胃)。這三組大鼠每周以電流參數(shù)與制作模型時(shí)參數(shù)一致的電刺激誘發(fā)驚厥2次。在電刺激前30分鐘腹腔注射氯硝基安定0.5mg/kg體重，結(jié)果顯示西藏到哪看癲癇病好，#$組剛開(kāi)始能抑制驚厥，但第4次即第11天后抑制驚厥的作用減弱，驚厥逐漸加重，說(shuō)明氯硝安定抗驚厥作用時(shí)產(chǎn)生了耐受，而第二組在實(shí)驗(yàn)28天后才見(jiàn)耐受現(xiàn)象;對(duì)照組無(wú)此變化。

關(guān)于BDZ產(chǎn)生耐受性的機(jī)制，有人認(rèn)為BDZ不會(huì)誘導(dǎo)人肝臟微粒體酶活性的改變，血藥濃度穩(wěn)定，BDZ的耐受和代謝關(guān)系不大。但是，人們又發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用BDZ時(shí)，用同一藥量治療一段時(shí)間后，可出現(xiàn)血藥濃度下降，抗癲癇的效果減退，故認(rèn)為耐受和代謝有關(guān)。

Loscher等發(fā)現(xiàn)，BDZ是通過(guò)BDZ受體起作用的，BDZ受體上的調(diào)節(jié)點(diǎn)有兩個(gè)配基(ligand)，其配體可以是1，5-喹唑啉(quinazoline)和1，5-a喹唑啉。在戊四氮誘導(dǎo)的肌陣攣發(fā)作和電擊誘導(dǎo)的強(qiáng)直發(fā)作的癲癇模型中，BDZ發(fā)生耐受的機(jī)制和它們有關(guān)。Longone等用安定(17.6mg/kg體重，每日3次，共14天)造成對(duì)大鼠的順性遺忘耐受，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在耐受大鼠的額頂運(yùn)動(dòng)皮層和海馬區(qū)，γ-氨基酸(GABA)受體亞基α1mRNAs編碼的表達(dá)減少了30%~50%;額頂運(yùn)動(dòng)皮層GABA受體亞基α5mRNAs表達(dá)增加30%，在海馬區(qū)GABA受體亞基α5mRNAs表達(dá)約減少25%。這些變化持續(xù)到停藥后72小時(shí)，而非耐受大鼠卻無(wú)此改變。Serra等[8]用異煙肼誘發(fā)大鼠癲癇模型，造成安定抗驚厥耐受后，應(yīng)用同位素標(biāo)記大鼠大腦皮層中GABA受體，結(jié)果顯示，安定產(chǎn)生耐受與GABA受體的作用關(guān)系不大，認(rèn)為耐受是通過(guò)興奮性氨基酸受體的調(diào)節(jié)起作用的。還有人用大鼠杏仁核電刺激點(diǎn)燃模型，在氯硝基安定對(duì)大鼠驚厥產(chǎn)生耐受后，用原位雜交和放射自顯影方法，觀察耐受時(shí)及停藥后下丘腦室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)mRNA的表達(dá)和大鼠腦內(nèi)N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體的變化，發(fā)現(xiàn)耐受時(shí)CRHmRNA表達(dá)增強(qiáng);海馬C1區(qū)多形細(xì)胞層NMDA受體數(shù)目增多，小腦袢狀葉顆粒細(xì)胞層NMDA數(shù)目減少。停藥7天后，這些變化不再發(fā)生。提示CRH和NMDA受體參與了氯硝基安定抗驚厥耐受的發(fā)生[3，9]。

三、卡馬西平(carbamazepine，CBZ)

Weiss等用大鼠杏仁核點(diǎn)燃模型，誘發(fā)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作(確定致發(fā)作時(shí)#!低電流閾值)，將點(diǎn)燃的大鼠分為兩組，即在電刺激前投藥組和電刺激后投藥組，分別給予CBZ(15mg/kg體重，每日1次，在電刺激前和后15分鐘給藥)。7天后，電刺激前投藥組電點(diǎn)燃閾值增加，如果不給藥則閾值下降;而電刺激后投藥組連續(xù)實(shí)驗(yàn)20天也無(wú)此變化。還是用這兩組大鼠，停藥7天不投藥，再電刺激點(diǎn)燃大鼠至驚厥發(fā)作，原產(chǎn)生的耐受現(xiàn)象消失，沒(méi)有產(chǎn)生耐受組的大鼠仍無(wú)變化，這可能是刺激前給藥組在驚厥發(fā)生時(shí)已存在有效濃度的CBZ，驚厥對(duì)CBZ可發(fā)生耐受;而刺激后給藥組，在驚厥發(fā)作時(shí)并沒(méi)有CBZ存在，則無(wú)耐受現(xiàn)象發(fā)生。如果將原刺激后給藥組改為刺激前給藥組，也可出現(xiàn)耐受現(xiàn)象。作者認(rèn)為，CBZ抗驚厥的作用存在耐受性，耐受現(xiàn)象是可逆的。Mana等用同樣的動(dòng)物模型也證實(shí)了CBZ抗驚厥過(guò)程中出現(xiàn)的耐受現(xiàn)象，認(rèn)為這種耐受現(xiàn)象是功能性的。Schaffler等報(bào)道，單獨(dú)服用CBZ治療的癲癇患者，由于行EEG檢查，在停用CBZ后，再以原劑量CBZ恢復(fù)治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)中毒癥狀，那怕只有幾天的停藥。對(duì)這些患者在停用CBZ前后進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)檢查，CBZ停藥后體內(nèi)消失的時(shí)間為(5.7±1.1)天，停藥前后清除半衰期為(13.7±1.7)小時(shí)和(22.2±2.4)小時(shí)，認(rèn)為停藥后CBZ清除半衰期延長(zhǎng)，CBZ發(fā)生這種耐受是代謝性耐受。還有人報(bào)道，約為4.2%的兒童癲癇患者對(duì)CBZ產(chǎn)生耐受。

CBZ產(chǎn)生耐受的機(jī)制:Weiss等把一種周圍型安定受體拮抗劑PK11195用于對(duì)電點(diǎn)燃大鼠杏仁核驚厥模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PK11195能干擾CBZ耐受的產(chǎn)生，因此，他認(rèn)為周圍型BDZ受體與CBZ耐受有關(guān)，中樞型BDZ受體也可能參予了CBZ耐受的產(chǎn)生。而CBZ代謝性耐受發(fā)生的機(jī)制是因?yàn)樽詣?dòng)酶誘導(dǎo)代謝增強(qiáng)所致，在CBZ停藥后3.8天西藏到哪看癲癇病好，CBZ酶自動(dòng)誘導(dǎo)代謝作用就開(kāi)始消失。

四、丙戊酸(valproate，VPA)

證實(shí)卡馬西平存在耐受實(shí)驗(yàn)的同時(shí)，Mana等證明了VPA在抗驚厥過(guò)程中也有耐受現(xiàn)象。他將杏仁核電刺激點(diǎn)燃大鼠分為給藥前和給藥后兩組，即在每次電刺激前(刺激參數(shù)為400mA，60Hz，1秒，連續(xù)10次，隔48小時(shí)刺激1次)或后1小時(shí)給予VPA(按250mg/kg體重，胃管給藥)，結(jié)果在用藥10次后的48小時(shí)，給藥前組不能控制大鼠前肢的強(qiáng)直抽搐發(fā)作，而給藥后組仍能較好地抑制發(fā)作。作者認(rèn)為，這是VPA在抗大鼠驚厥過(guò)程中發(fā)生了耐受，而且這種耐受是功能性的，并非代謝性的。Wahle等[15]將VPA(170mg/kg體重，每日3次，腹腔注射)用于自發(fā)尖波綜合征(spontaneousspike-wavesyndrome)的大鼠，發(fā)現(xiàn)其血漿VPA濃度在大約500mg/L時(shí)能抑制尖波的發(fā)生，但此后的第5天對(duì)尖波的控制減少了60%，即出現(xiàn)了耐受。但也有實(shí)驗(yàn)結(jié)果不同的報(bào)道。

關(guān)于耐受發(fā)生的機(jī)制，認(rèn)為是高劑量的VPA增加了大腦內(nèi)GABA和GABA受體的結(jié)合量所致。

五、苯妥英(phenytoin，PHT)

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中尚未見(jiàn)關(guān)于PHT在抗驚厥時(shí)出現(xiàn)耐受現(xiàn)象的報(bào)道。

Perucca認(rèn)為，PHT作為常用的抗癲癇藥，在長(zhǎng)期抗癲癇治療過(guò)程中，也存在著耐受現(xiàn)象，出現(xiàn)耐受的原因是代謝性的。因此，在使用該藥時(shí)要個(gè)體化、長(zhǎng)期、定時(shí)及有效地監(jiān)測(cè)血液藥物濃度。加拿大醫(yī)生觀察了235位2~16歲兒童癲癇患者，通過(guò)雙盲對(duì)照比較發(fā)現(xiàn)，在PHT抗癲癇過(guò)程中，其中單服PHT的患兒有6.7%產(chǎn)生了耐受現(xiàn)象。

六、巴比妥類(barbiturates，PBS)

1990年，Dingemanse等用戊四氮制作大鼠驚厥模型，發(fā)現(xiàn)苯巴比妥抗驚厥時(shí)有耐受現(xiàn)象。通過(guò)測(cè)定動(dòng)物血、腦脊液及腦組織中的苯巴比妥藥物濃度，認(rèn)為耐受是功能性的，與代謝關(guān)系不大。1992年Kim用Mana等的類似方法，用大鼠杏仁核點(diǎn)燃模型也證明苯巴比妥在抗驚厥時(shí)會(huì)出現(xiàn)耐受現(xiàn)象。Perucca通過(guò)對(duì)癲癇患者的觀察，認(rèn)為苯巴比妥在抗癲癇時(shí)可發(fā)生耐受現(xiàn)象。

耐受現(xiàn)象產(chǎn)生的機(jī)制:Smirnov等認(rèn)為，PBS的代謝性耐受，肝細(xì)胞胞漿中RNA及微粒體的細(xì)胞色素P450蛋白合成酶起了重要作用，而腦及腎細(xì)胞質(zhì)中微粒體的蛋白合成酶并未起作用。在功能性耐受中，GABAA(gamma-aminobutyricacidA)受體是PBS的主要作用點(diǎn)，GABAA受體/氯離子通道復(fù)合物起了至關(guān)重要的作用。Friedman等對(duì)體外培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞經(jīng)PBS長(zhǎng)時(shí)間處理后，用[3H]氟硝安定(flunitrazepam)標(biāo)記的苯巴比妥進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明，長(zhǎng)期應(yīng)用PBS能誘導(dǎo)本身和GABAA受體相互之間的解偶聯(lián)(uncouple)，改變了對(duì)GABAA受體上識(shí)別位點(diǎn)和調(diào)節(jié)位點(diǎn)的關(guān)系。

七、其他抗癲癇藥物

撲癇酮對(duì)抗驚厥作用有耐受性，乙琥胺和一些抗癲癇新藥如topiramato(TPM)、加巴噴丁(gabapentin)、氨己烯酸

癲癇病的權(quán)威專家的介紹，癲癇病了患者更應(yīng)該做到在我們的生活中，如果您不注意的細(xì)節(jié)都有可能成為引起癲癇的因素，所以我們一定要養(yǎng)成一個(gè)良好的生活習(xí)慣，隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，癲癇病除了藥物治療和手術(shù)治療外，還有其他更科學(xué)的療法。如果您還有什么疑問(wèn)或者是想要了解更多的相關(guān)知識(shí)，現(xiàn)在就點(diǎn)擊咨詢?cè)诰€專家與專家進(jìn)行一對(duì)一交談。