癲癇是嚴重威脅人們正常生活的重要疾病，藥物治療是癲癇患者的首要治療手段。按時服藥是治療癲癇的關鍵。對于患者和患者家屬十分關心的另一個問題是病人的撤藥問題。我們應當咨詢相關醫生來進行撤藥，不能擅作主張避免嚴重后果。

　　1. 撤藥后復發風險

　　部分患者因懼怕撤藥導致復發而長期服藥，撤藥后復發率究竟有多少?近期meta分析結果認為，達≥2年緩解期癲癇患者撤藥后的復發率為12%~66%[1,2]，平均34%(95%CI 27%~43%)[2];且撤藥后1年內特別是6月內復發率#!高，之后逐漸降低[1]。

　　2. 撤藥還是繼續服藥

　　撤藥有復發風險，然而其復發率一定比繼續服藥高嗎?大多數研究支持撤藥后短期內復發率高于繼續服藥，但長期隨訪后差異無統計學意義[3,4,5]。同時，考慮到長期服藥帶來的不良反應、生活負擔，并且撤藥后復發患者重建藥物治療效果不一定差[6,7]，有研究發現撤藥可明顯改善癲癇患者認知功能及行為能力[5,8]，因此傾向于對達一定緩解期的癲癇患者實施撤藥，并且一旦決定減藥就要逐漸到#@停藥[9]。癲癇治療的最終目標是不依賴于AEDs治療而達到無發作，然而究竟癲癇患者達多久無發作可撤藥?

　　3. 撤藥時機

　　3.1 不同時機撤藥后癲癇復發風險

　　表1列舉了2000年~2011年癲癇患者撤藥復發風險的相關研究結果，由于各研究的觀察對象、隨訪時間及研究方法不同，癲癇患者撤藥后的復發風險也不盡相同。

　　表1 不同撤藥時機(緩解期)癲癇患者復發風險

　　類型研究對象樣本量緩解期隨訪時間復發率a

　　Sillanp??等[10]前瞻性兒童902~3年平均32年37%

　　Hindley等[11]回顧性兒童105≥2年平均69月32.4%

　　Lamdhade等[12]回顧性成人及兒童531≥2年平均5年19%

　　Olmez等[13]b前瞻性兒童200≥2年平均39.9月27%

　　Ohta等[14]b, c前瞻性兒童82≥3年>5年9.8%

　　Aktekin等[15]前瞻性成人49≥4年平均37.2月57%

　　注：a“復發率”：各研究至隨訪終點的癲癇復發率;b：撤藥條件為達≥2年緩解期且EEG正常;c：研究對象為部分性發作的兒童癲癇患者。

　　3.2不同撤藥時機對癲癇患者復發的影響

　　表1所列均為觀察性研究，不能提示撤藥時機。為研究癲癇患者的#!佳撤藥時機，Sirven等[16]meta分析5項臨床隨機對照研究，比較兒童癲癇患者早撤藥(<2>2年無癲癇發作)對復發的影響，結果早撤藥患者復發風險是晚撤藥患者的1.32倍(95%CI 1.02~1.70)，提示兒童癲癇患者達≥2年無發作后才考慮撤藥，該研究無合格的成人癲癇患者入選。Cardos等[9]前瞻性比較達2~3年和達>3年緩解期的兒童及成人癲癇患者撤藥后復發情況，發現兩者間復發風險差異無統計學意義(HR=1.00，95%CI 0.45~2.22)，支持達≥2年無發作后即可撤藥。而英國AEDs撤藥研究組[3]通過前瞻性、多中心、大樣本的隨機對照研究，發現緩解期≥3年者復發風險明顯低于<2 5="" specchio="" 4="" 2="">5年緩解期者的2.6倍(95%CI 1.5~4.8)，而達3~5年緩解期者則是其1.6倍(95%CI 1.0~2.6)，提示成年患者緩解期越長，撤藥后復發風險越低。

　　盡管各國學者觀點不一，目前尚無研究支持成年患者<2年無發作可撤藥，故一般認為癲癇患者至少應2年無發作才考慮撤藥。但有研究發現，隱源性部分性發作的癲癇患兒達1年緩解期即可撤藥[17]，因此還應根據患者的臨床特征如下述的復發危險因素等，來決定患者的#!佳撤藥時機。

　　4.影響癲癇患者撤藥后復發的因素

　　4.1 起病年齡

　　較明確是青少年期以后(≥16歲)起病是撤藥后復發的危險因素[18,19]，但兒童起病年齡的研究結果仍存在矛盾。Greenwood等[18]薈萃分析12項研究，認為起病年齡<2 hr="1.8，95%CI" 1="" 7="" 1="" 9="" altunbasak="" 20="">2歲的患兒復發風險是<2歲患兒的6.82倍(95%CI 1.41~33)。

　　4.2癲癇發作類型

　　不同癲癇類型對復發影響的研究結果不一致。MRC研究[3]發現，部分性發作(HR=2.51，95%CI 1.00~6.30)是癲癇患者撤藥后易復發的預測因素，Schmidt等[2]對14項相關研究(包括兒童和/或成年癲癇患者)的薈萃分析支持上述結論，而Sirven等[17]meta分析5項兒童患者撤藥研究，發現部分性發作對撤藥后復發的影響無統計學意義(HR=1.52，95%CI 0.95~2.40)。Ramos-Lizana等[21]則認為，癲癇發作類型不是影響撤藥后復發的因素(HR=1.1，95%CI 0. 5~2.1)，而發作類型的數量則與撤藥后復發有關，有多種發作類型的患者復發風險較高(HR=2.0，95%CI 1.0~3.8)。

　　4.3癲癇病因

　　Bouma等[6]研究發現神經功能缺損患者撤藥后易復發(P=0.010)。Cardoso等[22]發現腦影像學異常也是復發的危險因素，其他研究有類似的觀點[4]。Berg等[19]meta分析25項相關研究(包括兒童和/或成年癲癇患者)也發現，癥狀性癲癇較特發性癲癇復發風險高(RR=1.55，95%CI 1.21~1.98)，提示癲癇患者有明確病因(包括影像學檢查異常、神經功能缺損等)，撤藥后有較高復發風險。

　　4.4 癲癇綜合征

　　難治性癲癇綜合征如Lennox-Gastaut 綜合征、West 綜合征、青少年肌陣攣癲癇復發率高，這一觀點被廣泛接受[1,23]。上述癲癇綜合征患者應至少達5年緩解期后方可考慮撤藥，有學者甚至認為此類癲癇綜合征患者應長期服藥，而兒童良性癲癇撤藥后有較好預后，達≥1年無發作可撤藥[24]。

　　4.5 癲癇發作嚴重程度

　　前述Cardoso等[9]研究發現癲癇控制前發作次數>10次者較≤10次者有更高復發風險(42.2%vs18.4%，HR=2.73，95%CI 1.22~6.07)，Lamdhade等[12]支持上述結論。Caviedes等[25]以局灶性癲癇患兒為觀察對象的回顧性研究則發現，起病時發作間隔時間小于一個月是撤藥后復發的危險因素(RR=3.33，95%CI 1.25~8.82)。Ohta等[14]前瞻性收集82例達≥3年緩解期、且EEG正常后撤藥的癲癇患者臨床資料，隨訪5年以上，多因素分析顯示控制發作所需時間≥5年者復發風險較高(HR=9.85，95%CI 1.33~73.05)，其他研究也有類似的結論[4,15]。可見，癲癇藥物治療反應不佳，無發作前的發作次數多、頻率高，以及控制發作需時長者，撤藥后復發風險較高，對于這些患者提倡繼續用藥以延長緩解時間。

　　4.6 EEG

　　4.6.1 治療前后EEG

　　關于EEG對撤藥時機的指導意義，國內外學者都進行了研究。許燮萍等[26]回顧性分析249例癲癇患兒治療前后的EEG與停藥后復發的可能關系，所有病例經治療發作至少控制3年以上，且腦電圖正常后開始停藥。結果AEDs治療前EEG異常者與正常者比較，臨床復發率較高(23.7% vs 7.8%, χ2=4.52, P<0.05);而治療后EEG恢復至正常需時短的患兒復發率低，EEG恢復正常時間分別為1、2、3及≥4年者，復發率相應為0.2%、22.2%、25.0%和41.6%。Lamdhade等[12]回顧性分析531例達≥1.5年緩解期撤藥的癲癇患者(包括成人及兒童)的臨床資料，發現治療前EEG顯示發作性廣泛性棘波及廣泛性多棘波者，撤藥后復發率較高(隨訪期內復發率分別為46.15%，P<0.002;34%，P<0.01)。

　　4.6.2 撤藥前EEG

　　楊玉先等[27]對43例特發性癲癇患者行撤藥前V-EEG檢查，隨訪2年，發現撤藥前V-EEG有癇樣放電者全部復發，認為撤藥前V-EEG檢查是必要的。有學者分析了兩組國外資料得出結論：僅以臨床停止發作的時間為#^停藥條件，不考慮EEG所見其復發率為21%～40%;而同時考慮EEG改善情況再停藥者，癲癇的復發率僅4%~27%，可見EEG對癲癇停藥的判斷具有重要的意義[28]。Andersson等[29]進一步分析不同類型EEG異常對撤藥后復發的影響，提示廣泛性3Hz棘波及不規則廣泛性棘波者有較高復發風險(分別為HR=2.56，95%CI 1.19~5.88;HR=2.88，95%CI 1.51~5.19)。上述研究以兒童患者為主，另有以成人患者為主的研究則沒有得出相同的結論[3]。

　　4.7 AEDs

　　英國AEDs撤藥研究組研究[3]還發現，使用≥2種AEDs控制發作者復發風險高(RR=1.79，95%CI 1.34~2.39)，Ohta等[14]研究也得出類似的結果。Caviedes等[25]研究顯示：不同AEDs患者撤藥后復發的風險依次為丙戊酸鈉>苯妥英鈉>苯巴比妥>撲米癇>卡馬西平，其他研究[30]也得出類似結論，但機制尚不明確。

　　4.8其他：也有研究發現，如撤藥時年齡[3]、智能障礙[18]等也可能是影響撤藥后復發的因素。

　　5. 撤藥速度

　　Serra等[31]觀察57例兒童癲癇患者1月和6月內撤藥對復發的影響，發現兩者復發率無差異，Ranganathan等[32] meta分析顯示快速撤藥(撤藥時間≤3月)和緩慢撤藥(撤藥時間>3月)對癲癇復發的影響也無差別。上述研究樣本量較小，且均以兒童癲癇患者為觀察對象，成人癲癇患者撤藥速度研究較少。Altunbasak等[20]前瞻性觀察可能影響癲癇撤藥后復發的因素，研究對象包括4~20歲癲癇患者，多因素分析提示，撤藥時間>5個月者復發風險較≤5個月內完成撤藥者低(RR=0.270，95%CI 0.077~0.929)。

　　6. 撤藥后復發的機制

　　撤藥后復發的機制尚未明確。Armijo等[30]研究撤藥的藥理學基礎，提出撤藥后復發有兩種可能的解釋：一是機體缺乏保護機制，此時應立即重建藥物治療;二是戒斷綜合征，此解釋僅適用于停用苯二氮桌類、苯巴比妥和撲米癇時，這類復發一般不需要立即重建治療。以上兩種機制可同時存在，今后應加強此方面研究，從而更全面的指導臨床撤藥時機與撤藥速度的把握。

　　7.如何把握癲癇患者的撤藥方法

　　7.1 把握撤藥時機的原則

　　一般來說，癲癇患者達≥2年無發作且EEG無癲癇波樣異常，停用AEDs是合理的。但如有以下因素應適當延長繼續治療時間：①嬰幼兒或青少年期起病;②部分性發作及發作類型≥2種;③有明確病因，包括影像學異常、神經功能缺損或精神檢查異常等;④部分癲癇綜合征，如Lennox-Gastaut綜合征、West綜合征、青少年肌陣攣等;⑤癲癇藥物治療反應不佳，發作控制前的發作次數多、頻率高，以及達控時間長;⑥撤藥前EEG異常，特別是伴有癲癇樣放電者;⑦治療期間使用≥2種AEDs;⑧有家族史。

　　7.2 把握撤藥速度的原則

　　雖然#!佳撤藥速度尚無循證醫學依據，但一般不主張快速撤藥，尤其成年患者，撤藥過程至少應在3個月以上;對有上述AEDs撤藥后復發危險因素的患者撤藥速度應更慢(6~12個月);如多種藥物聯合治療，每種藥物撤藥過程至少為4~8周。

　　7.3 聯合用藥的撤藥原則

　　聯合用藥癲癇患者一般先逐漸停用次選藥物，再逐漸停用首選AEDs;若同時使用兩種首選AEDs，則由兩種藥物所起作用大小而決定，即最后停起主要作用的AEDs。也有研究認為，應先停引起戒斷綜合癥的藥物，再停副作用較大而抗癲癇作用較弱的藥物，但支持最后停起主要作用的藥物這一觀點[30,33]。

　　7.4 撤藥期及撤藥后定期檢測EEG

　　Verrotti等[33]研究顯示，復發患者中撤藥期EEG出現癲癇樣波者占67%，而未復發患者中僅占10%，該作者認為撤藥期間應定期EEG檢測，且出現EEG癲癇樣波者需重建或加量AEDs至維持劑量。Pavlovi?等[23]研究也發現，撤藥期間及撤藥后EEG出現癲癇樣波異常是撤藥后復發的預測因素(HR=4.00，95%CI 1.39~11.5)。楊玉先等[27]還發現，停藥后的第1年內是臨床復發的高風險期，建議在停藥后繼續作臨床及V-EEG隨訪(1次/年)1~2年為妥。由此可見，撤藥期間及撤藥后定期EEG檢查是必要的。

　　7.5 撤藥后復發的研究及處理原則

　　撤藥癲癇患者是否一旦復發即刻重建藥物治療?如何把握撤藥患者重建藥物治療的方法?目前相關研究較少。Chadwick等[34]以英國AEDs撤藥研究組研究中復發的409例患者為研究對象進一步隨訪，發現撤藥復發后重建治療者、減藥中復發后增加藥量者，預后較好，因此認為重建藥物治療很重要。Schmidt等[2]認為5歲前起病伴神經功能損傷和(或)精神癥狀、癲癇病程長的患兒、青年型肌陣攣性癲癇、復雜部分性發作的成人患者復發再控制效果差，其他研究也有類似結論[6,10]，這些患者一旦復發也應即刻重建治療。

　　8.總結與展望

　　目前國外研究幾乎均存在志愿者偏倚，國內更缺乏相應研究，有關癲癇患者撤藥方法仍需進行多中心、大樣本、隨機對照研究。撤藥時除考慮上述臨床因素外，還應考慮患者工作性質、提高患者生活質量等因素，做到個體化治療。在決定撤藥前，臨床工作者有告知患者及其家屬撤藥后復發風險的義務，并尊重患者及其家屬的意愿。

　　作為癲癇患者，有效正確的治療是治愈癲癇的重要手段。癲癇是困擾人們正常生活的嚴重疾病，它具有發病迅速，發病后患者失去意識的特殊的病癥，是對患者極其家屬影響巨大的發作性疾病，我們必須做到早治療，正確治療，爭取早日康復。